达比加群酯临床试验

年龄对达比加群暴露量的影响在RE-LY研究中也得到了证实，该项研究显示，与年龄介于65岁至75岁之间的受试者相比达比加群酯英文名，年龄≥75岁者的血药浓度谷值增高约31%，年龄

肝功能不全

与12例对照者相比，12名伴有中度肝功能受损（ChildPughB）患者的达比加群暴露量无改变

体重

与体重介于50至100kg者相比达比加群酯英文名，体重>100kg的患者的达比加群血药浓度谷值降低约20%。大多数受试者（80.8%）体重介于50kg～100kg范围内，并未发现明显差异。体重轻于50kg的患者的相关数据有限。

性别

在房颤患者中，女性的谷浓度和给药后浓度平均高出30%。不需要进行剂量调整。

种族

白种人、非洲裔美国人、西班牙人、***人或人之间在达比加群药代动力学和药效学方面未观察到临床上相关的种族差异。[3]

药代动力学相互作用

前体药物达比加群酯是外流转运体P-gp的底物，而达比加群则不是它的底物。因此，已对与P-gp转运蛋白抑制剂（胺碘酮、维拉帕米、克拉霉素、奎尼丁、决奈达隆、替格瑞洛和酮康唑）和诱导剂（利福平）的联合用药进行过研究。

体外相互作用研究未发现对细胞色素P450主要同功酶的任何抑制或诱导。这也通过健康志愿者的体内研究得到了确认，未发现本品治疗和以下活性物质有相互作用：阿托伐他汀（CYP3A4）、地高辛（P-gp转运蛋白相互作用）和双氯芬酸（CYP2C9）。[3]

达比加群酯研发历程

启程

研发泰毕全的旅程始于1992年，当时，在德国Biberach的团队决定启动旨在开发一种抗凝药物的最新研究计划。凝血酶被设定为靶点取名，它是在凝血过程中发挥着关键性作用的酶。研究团队想要寻找一种新型化合物，这种化合物能够直接阻断这种酶的活性部位，从而阻止血栓栓塞性疾病背后的发生机制。

从确定研发方案到早期的临床II期试验，中间经历了大约8年时间，这是一段漫长、枯燥的过程，也充满了各种不确定性。最早的一两年中，科学家需要发现一种与某一疾病有关的蛋白质或基因，而潜在的药物正可与这种蛋白质或基因发生相互作用。

随后，在第三、四年，化学家们合成了新的候选化合物，寻找那些可牢固地与靶点结合的化合物，即所谓的首选化合物，这一过程通常意味着需要对数以千计的化合物进行筛选检验，仅有百分之一的化合物有资格成为首选化合物。接下来的几年中，化学家还要对这些化合物结构进行优化，改善其特性，使其能被开发成为安全和有效的药物。

至此，在I期临床之前，在这款药与第一位患者见面之前，科学家们已经为找寻它花去了8年时间。在找到某种化合物后，还要经历3期临床试验，每期临床试验都将耗费2～3年的时间。I期临床试验，主要用于人类的耐受性和安全性信息，还包括人体内的吸收、分布、代谢性降解和渗出进行考察。

到了2001年至2003年：在大约2300名患者中开展II期临床试验（BISTROI试验），此时，化合物已经有了学名“达比加群酯”。II期临床的结果显示，达比加群具有抗栓治疗的潜力。在此基础上，BISTROII试验所获得的结果展示了光明的前景，这也是首次获得的令人信服的临床信号。

就在进行二期临床的时候，勃林格殷格翰另外一路人马正在为产品的商品名而忙碌。在2001年，公司签约了一家专业的全球性广告公司来为达比加群找到一个好名字。勃林格殷格翰公司决定新创一个名词，新创名词通常被认为更加独特、更容易被记住。

广告公司提供了包括100个名字的列表来听取勃林格殷格翰公司的反馈，并了解其设计方向是否正确。在对最初的想法进行明确之后，广告公司又提供了1000多个通过人工或计算机辅助工具设计的名字。

最后，产生了150个候选名字以供进行法律核查和语言学筛选，其中的50个被提名接受彻底审查、搜索商标注册、与已经上市的药品名称进行比对、并在医生中进行检测。

选名字的工作持续了1年时间，到2002年，最终的名称列表被提供给到公司管理层。管理层为达比加群选择了最佳的商品名，并将这些商品名提交药监当局进行审批，而最终的选择就是，这个名字被一致认为具有独特性、在大多数语言背景中都容易发音，而且因为与其他现有的药品名称具有差异，所以能将混淆的风险降至最低。

最成功的临床试验

在二期临床后，更大规模的III临床如期举行。2005年12月22日，RE-LY研究纳入第一例患者。具有里程碑意义的RE-LY研究（长期抗凝治疗随机评估），覆盖了超过18000名AF患者。

“我们在全球44个的将近1000个临床试验中心每个月所招募的患者人数超过7000人，平均达到每天招募25名患者，这是非常惊人的速度，”Reilly博士如此说道。

此项试验的共同协调方是位于加拿大汉密尔顿McMaster大学的人类健康研究所。McMaster大学的研究团队在管理庞大数据库方面拥有足够丰富的经验和能力，在RE-LY®研究中，共有951个试验中心每天将数据发送给到数据库。

McMaster大学的心内科主任Stuart Connolly教授如此说道：“勃林格殷格翰公司研究团队、人类健康研究所的研究团队以及其他主要研究者之间保持了非常有效的合作关系，”Connolly与勃林格殷格翰公司负责日常试验管理工作的Paul Reilly博士保持着非常规律的沟通。

2009年3月20日：最后一名患者完成了在RE-LY研究中的治疗。至此，挑战变为针对试验期间所收集的数量庞大的数据进行分析。“我们收集了大量的数据，包括数量可观的安全性数据，这对于所有试验中心、对于我们而言都意味着高强度的工作。我们最终收集到超过十亿个数据点，”来自人类健康研究所的Salim Yusuf教授表示。

当年的6月，RE-LY研究首批试验结果公布。2009年8月30日：RE-LY研究结果首次在欧洲心脏学会年会上公布，并在新英格兰医学杂志上在线发表。

“在我的职业生涯中，曾经参与过50至60项临床试验。RE-LY®研究如果不是其中规模最大的一项试验，也是规模最大的试验之一。”Yusuf教授如此说道。“在我们报告这些结果的时候，在场的听众都有震惊的表情，过了一会儿，大家才开始意识到这对于患者管理而言意味着什么。”

事实上，在RE-LY研究进行的同时，2008年1月，达比加群酯在欧洲获得了髋关节或膝关节置换术后VTE预防的支持性意见。2008年3月，达比加群应用于髋关节或膝关节置换术后VTE预防在欧洲获得批准。

从2008年3月开始，泰毕全（Pradaxa）全球上市之旅真正拉开了帷幕。2008年7月，英国国立健康和临床规范研究所推荐将泰毕全（Pradaxa）作为VTE一级预防的治疗选择。在达到这些重要的里程碑之后，达比加群还在全球80多个被批准用于接受择期全髋关节或择期全膝关节置换术的成年患者的静脉血栓栓塞性事件的一级预防。

不过，很快好消息就传来了，2010年9月，FDA委员会推荐批准达比加群酯应用于AF相关性卒中预防。当年10月，FDA批准泰毕全（Pradaxa）用于降低AF患者的卒中发生风险

FDA批准泰毕全（Pradaxa）用于降低伴有非瓣膜性AF的患者的卒中发生风险标志着泰毕全成为近五十多年以来在美国获准用于这一适应症领域的首个新型口服抗凝药物。随着FDA的批准，泰毕全（Pradaxa）在全球刮起了一股“旋风”，加拿大、***、欧洲等主要市场迅速批准了泰毕全的上市。

“数十年以来，在此领域取得进展一直是众望所归的结果。医生和患者希望能够获得一种能够有效地、可预测地降低卒中风险、同时又不会对他们的生活造成限制的新型治疗药物，”来自英国伦敦的全科医生Sarah Jarvis针对欧盟药物管理局批准泰毕全（Pradaxa）应用于AF患者卒中预防的决定如此评价。

除了具有优异的疗效和安全性之外，新药还必须能够带来节约医疗开支的价值。全球经济衰退的大潮已经使得对于药物经济学的重视程度远超既往。在获得注册批准之后，全球范围内的健康技术评估人员和医保机构针对泰毕全（Pradaxa）展开了严格的评估。大多数药监当局得出以下结论：泰毕全（Pradaxa）治疗对于医疗资源的利用而言，具有较高的性价比。

现在，离BI当初决定开发泰毕全已经过去了20多年，也许勃林格殷格翰执行董事会主席Andreas Barner教授对于这款药的评价具有代表意义，“泰毕全（Pradaxa）在美国的首次获准标志着AF相关性卒中预防的新时代的开启。这是在勃林格殷格翰公司125年历史上的一个重要事件，也是勃林格殷格翰公司所秉承的‘创新带来价值’理念的最佳体现。”

达比加群酯获奖大事记

2010年，泰毕全获得德国（盖伦）医药发明奖。

2011年，泰毕全获得加拿大（盖伦）医药发明奖。

2011年，泰毕全荣获美国读者文摘2010年最佳新药称号。

达比加群酯临床试验

达比加群酯临床疗效的证据源自RE-LY研究（长期抗凝治疗的随机评价），这是一项在伴有中度至高度卒中和SEE风险的房颤患者中开展的达比加群酯2种设盲剂量（110mg和150mg每日两次）与开放华法林比较的多中心、多国、随机平行研究。本项研究的主要目的是确定达比加群酯在减少复合终点卒中和SEE方面是否非劣效于华法林。同时分析其统计优效性。

RE-LY研究中，共有18,113名患者被随机分组，平均年龄为71.5岁，CHADS2评分平均为2.1。患者人群中有64%为男性、70%为白种人、16%为亚洲人。对于随机化分配到华法林组的患者，治疗窗（INR2～3）内时间（TTR）平均百分比为64.4%（中位TTR67%）。

RE-LY研究显示，达比加群酯110mg每日使用两次在预防房颤患者卒中和SEE方面不劣于华法林，同时降低颅内出血（ICH）、总体出血和大出血风险。与华法林相比，150mg每日使用两次的剂量，显著降低缺血性卒中、出血性卒中、血管性死亡、颅内出血和总体出血的风险。该剂量的大出血发生率与华法林相当。使用达比加群酯110mg每日两次和150mg每日两次与华法林相比心肌梗死发生率略增加但无统计学差异（分别为危险比1.29；p=0.0929和危险比1.27；p=0.1240）。INR监测情况越差，达比加群酯相比华法林的获益越明显。

达比加群酯指南推荐

2008年，泰毕全®(Pradaxa®)的VTE一级预防适应症获得英国卫生与临床优化研究所（NICE）推荐。而2012年初，泰毕全®的SPAF适应症再次获得NICE推荐。

2012年欧洲心脏病学会公布的ESC房颤管理指南：“对CHA2DS2-VASc评分≥2分的房颤患者，推荐使用华法林或新型口服抗凝药物（如泰毕全®(Pradaxa®)）抗凝治疗（IA类推荐）”。[4]

2011年美国心脏病学学会/美国心脏协会/心律学会（ACCF/AHA/HRS）特别为泰毕全®（Pradaxa®）更新了房颤指南：“对阵发性、持续性、永久性房颤且伴有卒中和体循环栓塞风险的患者，如果非人工心脏瓣膜、无血流动力学改变的瓣膜病、无严重肝肾损害，泰毕全®(Pradaxa®)可替代华法林用于预防卒中和体循环栓塞”。[5]

2012年最新更新的美国胸科医师学会 (ACCP) 指南第9版中，对房颤患者的抗栓治疗推荐：“在中危和高危卒中风险的房颤患者中 (CHADS2≥1) ，口服抗凝药物优于无治疗、阿司匹林和阿司匹林+氯吡格雷达比加群酯英文名，泰毕全®(Pradaxa®)150 mg BID优于经剂量调整的华法林”。[6]

2010年加拿大CCS指南、2011年***房颤指南中均对泰毕全®（Pradaxa®）在房颤卒中预防中的使用给出了指导意见。

同样，在指南中，2010年的《心房颤动：目前的认识和治疗建议》中推荐：“口服小剂量泰毕全®(Pradaxa®)（110mg，每日两次）预防房颤患者血栓栓塞事件的有效性与华法林相似，并可降低大出血的发生率，且不需监测INR。而大剂量泰毕全®(Pradaxa®)（150mg，每日两次）与华法林相比可进一步降低脑卒中和系统性血栓栓塞事件，大出血的发生率与华法林相近”。[7]

泰毕全®（Pradaxa®）上市以来，先后获得德国（2010）和加拿大（2011）Prix Galien（盖仑）医药发明奖，并荣获美国读者文摘2010年最佳新药称号。

2012年5月，泰毕全®（Pradaxa®）再次获得美国FDA肯定，对泰毕全®(Pradaxa®)在美国的处方信息进行了更新，在处方信息中明确了“泰毕全®(Pradaxa®)150mg每日给药两次在同时减少缺血性卒中和出血性卒中和出血性卒中方面优于华法林”。

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参考资料