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表9 RE-LY研究中全因死亡和心血管死亡率方面生存分析

达比加群酯110 mg， 每日两次

达比加群酯150 mg， 每日两次

华法林

随机化受试者人数

6,015

6,076

6,022

全因死亡

事件数量

（年化事件率(%)）

446（3.75）

438(3.64）

487（4.13）

相对于华法林的危险比（95 % CI）

0.91（0.80, 1.03）

0.88（0.77, 1.00）

p-值

0.1308

0.0517

血管性死亡

事件数量

（年化事件率(%)）

289（2.43）

274（2.28）

317 (2.69)

相对于华法林的危险比（95 % CI）

0.90（0.77, 1.06）

0.85（0.72, 0.99）

p-值

0.2081

0.0430

【临床试验】详见说明书。

【药理毒理】1.药理作用

达比加群酯作为小分子前体药物，未显示有任何药理学活性。口服给药后，达比加群酯可被迅速吸收，并在血浆和肝脏经由酯酶催化水解转化为达比加群。达比加群是强效、竞争性、可逆性、直接凝血酶抑制剂，也是血浆中的主要活性成分。

由于在凝血级联反应中，凝血酶（丝氨酸蛋白酶）使纤维蛋白原转化为纤维蛋白，抑制凝血酶可预防血栓形成。达比加群还可抑制游离凝血酶、与纤维蛋白结合的凝血酶和凝血酶诱导的血小板聚集。

基于动物的提诶、体外试验显示：不同血栓形成动物模型中已经证实了达比加群静脉给药和达比加群酯口服给药后的抗血栓形成疗效和抗凝活性。

根据II期研究结果，达比加群血浆浓度和抗凝效果密切相关。达比加群可延长凝血酶时间（TT）、ECT和aPTT。

校准稀释TT（dTT）检测提供了达比加群血浆浓度的估测，因此可与预期的达比加群血浆浓度进行对比。

ECT可提供直接凝血酶抑制剂活性的直接测量。

aPTT检查已获广泛应用达比加群酯英文名，并且能够提供达比加群治疗所产生的抗凝轻度的近似指示信息。但是，aPTT检查的敏感度有限，而且不适用于抗凝效果的精确定量，尤其是在达比加群酯血药浓度较高时。高aPTT值解释时应谨慎。

推测抗凝活性的这些检测方法能够反映达比加群治疗水平，并且能够为出血风险的评估提供指导，超过90[sup]th[/sup]分位的达比加群谷浓度或谷值时测得的抗凝指标如aPTT，考虑与出血风险增高相关。

每日两次150mg达比加群酯给药后的2小时测量的稳态几***均达比加群峰血药浓度为175ng/ml，范围为117～275ng/ml（第25[sup]th[/sup]～75[sup]th[/sup]百分位数范围）。给药间隔结束时（即，150mg达比加群晚上剂量给药后12小时）在早晨测量的达比加群几***均谷浓度为91.0ng/ml，范围为61.0～143ng/mg（第25[sup]th[/sup]～75[sup]th[/sup]百分位数范围）。

对于使用150mg达比加群酯每日两次预防卒中和SEE的非瓣膜性房颤患者，

·90[sup]th[/sup]分位的谷值时（前次剂量10～16小时后）测定的达比加群血浆浓度约为200ng/ml。

·谷值时（前次剂量10～16小时后）的ECT，大约3倍于正常上限，该升高相当于观察到的90[sup]th[/sup]分位的ECT延长，其值为103秒。

·谷值时（前次剂量10～16小时后）aPTT比值大于2倍正常上限达比加群酯英文名，相当于观察到的90[sup]th[/sup]分位aPTT延长取名，其值大约为80秒。

2.毒理研究

根据安全性药理学、重复剂量毒性和遗传毒性的常规研究，非临床数据表明本品对人体无特殊危害。

重复剂量毒性研究中观察到的效果是由于达比加群放大的药效学作用所致。

对雌性动物生育力的影响表现为70mg/kg（相当于患者血浆暴露水平的5倍）时着床数下降和着床前损失增加。在对母体产生毒性的剂量下（相当于患者血浆暴露水平的5～10倍），观察到大鼠和家兔的胎仔体重和胚胎胎仔存活能力下降，而且胎仔变异性增加。在出生前和出生后的研究中，在对母体产生毒性的剂量水平下（高于患者中观察到的血浆暴露水平的4倍），观察到胎仔死亡率增加。

在大鼠和小鼠中开展的终生毒理学研究中，在达比加群最大剂量达到200mg/kg时达比加群酯英文名，也未发现潜在致瘤性证据。

【贮藏】密封，在25℃下干燥保存。

【包装】双铝泡罩包装，每盒10粒（1*10粒/盒）

【有效期】36个月

【批准文号】国药准字J20171035

【生产企业】上海勃林格殷格翰药业有限公司